Francis Picabia studiert ab 1894 an der École des Arts Décoratifs in Paris. Anfänglich beeinflusst ihn besonders die Schule von Barbizon stilistisch; angeregt durch die Bekanntschaft mit Camille Pissarro, übernimmt der Künstler folgend die Malweise der Impressionisten. Bereits 1905 findet die erste Einzelausstellung mit einundsechzig Landschaftsgemälden in der Pariser Galerie Haussmann statt, es folgt ab 1909 die Auseinandersetzung mit fauvistischen und kubistischen Einflüssen. Im Laufe seines Schaffens beschäftigt sich Picabia unter anderem mit Bewegungen wie Dada, dem Kubismus und dem Surrealismus.
Der Künstler freundet sich mit Marcel Duchamp an und knüpft ausserdem Kontakte zu Apollinaire, Delaunay, Kupka und Léger. Im Jahr 1912 beteiligt er sich auch an der Gruppenausstellung Section d'Or, an der die wichtigsten Vertreter des Kubismus teilnehmen. Die Malweise, der sich nun auch Picabia ab 1912 bedient, nennt Appollinaire "Orphismus".

Während seiner Aufenthalte in New York zwischen 1913 und 1917 steht der Künstler im Austausch mit Man Ray und Alfred Stieglitz. Angeregt vom Einfluss seines Freundes Duchamp, entwickelt Picabia eine eigene Auseinandersetzung mit dem Dadaismus und entwirft in ironischer Manier Zeichnungen und Bilder von Maschinen. Mit seiner dadaistischen Poesie und seinem literarischen Engagement ist Picabia einer der aggressivsten und nihilistischsten Vertreter dieser Strömung. Bis 1924 ist er Mitherausgeber der dadaistischen Zeitschrift 391, wobei er nebenbei zudem für Tristan Tzaras Züricher DADA-Zeitschrift schreibt. Als er sich schliesslich 1918, der Einladung Tzaras folgend, der Schweizer Dada-Gruppe anschliesst, wird er nach seiner Rückkehr nach Paris im Jahr 1919 der Verbindungsmann zwischen der Züricher und Pariser Dada-Bewegung. Aber auch der von Bréton ins Leben gerufenen, surrealistischen Bewegung schließt sich Francis Picabia 1924 an. Als der Künstler 1926 nach Mougins in Südfrankreich zieht, entstehen Materialbilder sowie die sogenannten Monster-Bilder in aggressiv leuchtender Farbigkeit. Er beginnt, inspiriert durch romanische Fresken, gegen Ende der zwanziger Jahre mit seinen Transparenzen - Bilder, die in mehreren transparent übereinander liegenden Farbschichten gemalt sind und so eine Räumlichkeit erhalten.

Als er 1945 wieder nach Paris zurückkehrt, führt ihn die Begegnung mit Matta, Soulages und Hartung wiederum zur Abstraktion. In der Galerie Deux Iles werden die neuen Punkt-Bilder - Metaphern für Keimzellen, Pflanzenteile und Phalli - gezeigt. Der künstlerischen Tätigkeit Picabias setzt eine zunehmende Arteriosklerose und ein Schlaganfall schließlich ein Ende. 1953, am 30. November, stirbt Francis Picabia in Paris.

Unter anderem widmeten sich retrospektive Ausstellungen der Deichtorhalle Hamburg, der Kunsthalle Krems, des Kunsthauses Zürich und des MoMA New York dem Werk Picabias.